De nombreuses années après la confrontation avec Van Helsing, Dracula débarque à nouveau à Whitby, en Angleterre. Les habitants de Whitby ont demandé l'aide du chasseur de vampires, le professeur Van Helsing. Ce dernier parviendra-t-il à vaincre Dracula avant qu'il ne transforme tous les habitants en vampires ?

Dans Dracula vs Van Helsing, chaque joueur contrôle l'un des personnages du titre. Van Helsing doit retirer tous les points de vie de Dracula pour gagner, mais si Dracula transforme les quatre habitants d'un même district en vampires en premier, Dracula gagne.

Le jeu dure au maximum cinq tours. À chaque tour, les joueurs jouent (en commençant par Dracula), piochent une carte, puis la défaussent ou l'échangent avec l'une des cinq cartes de leur étagère pour déclencher la capacité de la carte défaussée. Il existe huit types de cartes, chacun ayant son propre effet. Au lieu de tirer (et de défausser) une carte, un joueur peut demander la fin du tour. Pour choisir cette action, il faut qu'au moins six cartes se trouvent dans la pile de défausse. Après que l'adversaire a joué un dernier tour, le tour se termine ; sinon, le tour se termine lorsque la pioche est vide.

À la fin d'un tour, les joueurs comparent les cinq cartes qui se trouvent sur leur étagère. Chaque carte correspond à l'un des cinq districts du plateau de jeu. Si Dracula possède la carte de plus grande valeur, l'un des humains de ce district est transformé en vampire ; si Van Helsing a la valeur la plus élevée, Dracula perd un point de vie. Si l'une des conditions de victoire est remplie, la partie s'achève immédiatement.